烟雾病血管病的特征是颅内颈内动脉及其分叉近端分支的进行性狭窄，与大脑底部薄侧支血管的发展有关。这是一种罕见的情况，在所有种族中都有发现，但具有https://www.yanwubing.cna href="http://www.yanwubing.org" class="t2">烟雾病的患病率估计比日本低倍。烟雾病血管病导致儿童和成人的缺血性和出血性中风，其发病年龄遵循双峰分布，即第年龄的第一个高峰和第四个十年的第二个高峰。它的病理生理学目前尚不清楚。术语烟雾病是指分离的特发性烟雾病血管病。烟雾病基于强烈的种族相关影响和家族病例流行率接近，怀疑遗传因素。迄今为止，基因是烟雾病中已知的唯一易感基因，主要在东亚国家，其中约的烟雾病患者携带创始变体。然而，鉴于突变患者中烟雾病的外显率非常低，基因应被视为易感基因而不是孟德尔致病基因。实际上，在东亚国家，携带者中只有发生烟雾病，并且绝大多数突变患者从未受影响的父母遗传了该变体。相反烟雾病，术语烟雾综合征是指与其他神经系统或超神经系统表现相关联的烟雾病血管病。已知几种明显的孟德尔疾病负责烟雾综合征，最常见的是血管病的外显率低，反映了烟雾病的遗传异质性。目前,对该烟雾综合征中涉及的基因的筛选仅在呈现这些孟德尔疾病暗示症状的患者中进行。
　　 三项研究导致在两个无关的病例中鉴定了从头生殖杂合子突变，这两个病例呈现双侧严重的早发性烟雾病血管病。所述基因编码泛素连接酶充当信令，涉及大量的细胞过程，例如细胞存活，细胞增殖和发展的途径的负调节物。蛋白通过活化的生长因子受体酪氨酸激酶的泛素化，内吞作用和这些受体的降解来控制增殖信号。此外，是一种控制细胞内运输的多重蛋白质。蛋白含有酪氨酸激酶结合结构域和介导泛素连接酶活性的指结构域。这两个结构域由接头序列分开，该接头序列对蛋白质的遍在蛋白连接酶活性至关重要。两个在三重先证者中观察到的突变影响蛋白质的关键结构域。在先证者中突变的位于接头结构域中。先前的功能研究表明，通过维持接头结构域的三维构象，该高度保守的残基是蛋白质的遍在蛋白连接酶活性所必需的。先前已证实在三重先证者中发现的剪接位点突变导致部分或完全外显子缺失。因此，突变蛋白质被预测为缺少介导的泛素连接酶活性的环指结构域。
　　 对突变携带者文献的广泛综述使我们只能识别出两名烟雾病血管病患者。这些先前发表的患者与我们的患者之间存在两个主要差异。首先，他们都被提到了强烈暗示突变的血液病症。除了提示综合征的畸形特征之外，第二个被提到脾肿大，轻度单核细胞增多症和幼年黄色肉芽肿的关联。此外，他们两个，除了携带生殖系杂突变，失去了与本文报道的两个年轻女孩相比，造血细胞中的野生型等位基因，其中在外周血白细胞中以杂合状态发现突变。在本文报道的两个年轻女孩中，直到通过外显子组测序鉴定这些突变才发现病的诊断，尽管在专门的神经病科单位中定期随访。重要的是，在长期随访期间，他们没有出现任何血液系统恶性肿瘤的迹象。回想起来，一些微妙的迹象可能被认为是的一部分他们中的综合症。然而，在婴儿卒中的背景下，病的一些发育征象与中风相关的神经系统后遗症之间的区别似乎相当困难。在这两种情况下，吸吮和吞咽困难，经常在涉及岛状区域的中风后的面部异常运动障碍，低张力，轻度运动和言语延迟的情况下观察到，归因于在初始磁共振成像上看到的大脑中动脉区域中的古老中风。迄今为止，在一名突变患者中报告了其他迹象，如三重先证者凝血缺陷中没有出血倾向的短暂凝血缺陷- 三人先证者中的咖啡馆和咖啡馆点很微妙，并没有引导神经科医生考虑诊断为病。事实上，两位女孩的神经外科医生都没有发现提示病的“红旗”，其中烟雾病血管病是诊断时的标志性表现。因此，一些导致烟雾病血管病作为主要表现的突变很可能在神经病学背景下被忽视。
　　 最近的全基因组关联研究表明，低频错义变异与冠心病和高血压的风险增加有关，这表明该基因的变异可能对血管系统产生影响。两个先证者携带的变体预计都具有非常高的影响。然而，额外的早发散发性烟雾病血管病单体的外显子组分析未能鉴定这额外候选基因中的任何复发突变。在这六个基因中的任何一个中寻找复发突变需要在更大的烟雾病血管病群组上进行。有趣的是，在先证者中，在中以杂合状态鉴定出罕见的编码变体易感基因。这种变体继承自未受影响的父亲。值得注意的是，该敏感性基因的变体也在单体中的中被鉴定，每个突变的先证者携带不同的变体。然而，为了解释罕见变异体的可能致病性，需要对使用基于基因的负荷试验的大群患者和对照进行进一步研究，因为该基因中的罕见变体也存在于对照中。
　　 总之，这种三重测序方法使我们在两个不相关的病例中鉴定了从头生殖系杂合突变，这两个病例呈现双侧严重的早发性烟雾病血管病但没有骨髓增生/骨髓增生异常综合征，并且只有轻微的病征不能引起这种诊断。尽管在大学医院进行了定期的神经外科随访。据我们所知，它们是早期发作的烟雾病血管病中第一例致病突变，没有骨髓增生性-骨髓增生异常表现。预测两种突变都会改变蛋白质的泛素连接酶活性。这些数据提出了的问题筛查未知病因的早发性烟雾病血管病，即使没有血液系统恶性肿瘤和明显的发育异常。在这种情况下鉴定致病性突变也引起了对将向这些患者提出的血液学随访的问题。将来需要进一步的工作来解决这个问题。